科技前沿

　　在活细胞等复杂的生命体系中原位研究蛋白质功能具有重要的科学意义。以往在活细胞内开展的蛋白质原位研究只能在某些特定蛋白家族中应用，如何进一步发展广泛适用于不同类型蛋白家族的原位研究方法一直是困扰众多生物学家的科学难题。
　　在国家重点研发计划“蛋白质机器与生命过程调控”重点专项“信号转导过程中蛋白质机器的活细胞标记与在体调控”项目的支持下，北京大学陈鹏教授课题组与王初课题组合作，发展了一种在活体内瞬时激活蛋白质的普适性新技术。他们将计算机辅助设计筛选与可遗传编码的非天然氨基酸技术有机结合，探究并发展了一种普适性的“邻近脱笼”新策略。他们通过向蛋白质活性中心附近引入一种带有光保护基团的非天然酪氨酸, 实现了对其活性的远程干扰和抑制；随后通过光解离反应将保护基团移除，使其活性重新恢复（图1）。该方法通过对蛋白质活性中心邻近残基位点的脱笼，可在活细胞及活体动物内实现对不同类型蛋白质的在体、瞬时、特异性激活。
　　该团队利用“邻近脱笼”新策略，开展了“激酶正交激活和信号转导调控”、“时间分辨的蛋白质组学分析”和“基于毒素蛋白的抗肿瘤蛋白前药”等一系列原创应用，展示了这一化学生物学新技术在开展蛋白质动态功能研究与调控中的优势和特色。
　　该工作是计算机辅助分子设计与化学生物学研究有机结合的经典范例，为今后深入开展蛋白质动态修饰和化学干预研究提供了有力的工具，在从基础生物学研究到蛋白质药物研发等一系列领域都具有广阔的应用前景。相关研究成果近期在《自然》杂志上发表。